Michelangelo, Donatello, Leonardo y Raphael regresan junto con April O’Neil (Megan Fox), Vern Fenwick (Will Arnett) y un nuevo vigilante enmascarado, Casey Jones (Stephen Amell), para combatir a unos villanos aún más malignos y poderosos. El súper villano Shredder escapa de prisión y une sus fuerzas con el científico loco Baxter Stockman (Tyler Perry) y sus dos secuaces, Bebob (Gary Anthony Williams) y Rocksteady (la súper estrella de la WWE Stephen Sheamus Farrelly), para llevar a cabo un diabólico plan para conquistar el mundo. Mientras las Tortugas se preparan para enfrentarse a Shredder y su banda, tendrán que luchar también con un nuevo enemigo, incluso más poderoso, y también con intenciones malignas: El General Krang.

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